借助仿真设计高效的透皮给药贴片

Bridget Paulus 2016年 11月 29日

透皮给药(transdermal drug delivery,简称 TDD)贴片的作用是在一段时间内将药物持续渗透到患者体内。然而,人体的皮肤是阻止外来物质(也包括药物在内)入侵的天然屏障。为了制造出可有效穿透皮肤的 TDD 贴片,研究人员利用仿真对药物的释放过程和皮肤的吸收过程进行了研究。Veryst 工程公司(Veryst Engineering)在 COMSOL Multiphysics® 软件中创建了 TDD 贴片模型,并将仿真结果与实验数据进行了比较。

透皮给药贴片的设计要素

TDD 贴片在被贴到皮肤上之后,会在一段时间内持续释放低剂量的药物,这种缓慢的给药方式对于芬太尼(一种止痛药)这类起效快、持续时间短的药物来说非常合适。此外相比于传统的给药方式,TDD 贴片更加方便、高效。

 借助仿真设计高效的透皮给药贴片
透皮给药贴片,图片由 RegBarc 自行拍摄。已获 CC BY-SA 3.0 许可,通过 Wikimedia Commons 共享。

设计 TDD 贴片是一项极具挑战的任务。其中一个难题来源于皮肤对外来物质的抵抗能力过于 强大。为了帮助药物通过身体的自然防御,贴片中需要添加化学渗透促进剂。促进剂的作用越强,药物传递的效果就越好。与此同时,吸收促进剂的作用越强,对皮肤的刺激也会更大。因此,在设计最佳 TDD 贴片时,我们必须综合考虑贴片的有效性和患者的舒适度。

为了在上述因素之间找到平衡点,我们可以借助仿真来分析 TDD 贴片中的药物扩散过程。为了重现扩散过程,两位来自 COMSOL 认证咨询机构——Veryst 工程公司的工程师 Alireza Kermani 和 Nagi Elabbasi,在 COMSOL Multiphysics 中建立了一个 TDD 贴片模型,并对仿真结果和实验数据进行了比较。

在 COMSOL Multiphysics® 中模拟 TDD 贴片

为了模拟 TDD 贴片,Veryst 工程公司的的研究人员首先建立了一个二维轴对称模型。此模型中皮肤和贴片的厚度均为 50.8 μm,贴片半径为 0.9 cm。同时,该研究小组假设药物和促进剂都已溶解均匀。

Veryst Engineering TDD patch model 借助仿真设计高效的透皮给药贴片
Veryst 工程公司 TDD 贴片模型的一张截面图,它显示了归一化的初始药物浓度(未按比例)。图片摘自 A. Kermani 和 N. Elabbasi 提供,摘自他们在 COMSOL 用户年会 2016 波士顿站发表的论文

随后,研究小组建立了适当的物理场和边界条件,以便准确地模拟药物从贴片到皮肤的传递过程。他们通过使用 COMSOL Multiphysics 中的逐点约束,使得交界面上通量连续以及药物和促进剂的分离。此外,他们还考虑到了由药物和促进剂的耦合引起的非线性扩散,并指定了药物的扩散系数,使其与促进剂浓度呈线性关系。由于药物不会从 TDD 贴片的顶部或边缘渗出,所以研究小组在模型中添加了边界条件来阻止这些区域的药物通量。

皮肤的下边界充当了药物和促进剂的排放口。因此,将此边界处的浓度设为零,表明药物和促进剂离开了皮肤。使用排放口边界条件即意味着浓度为零。

紧邻皮肤下边界的是真皮层,研究模型虽然并没有包含这一区域,但是工作人员仍旧考虑到了它的影响。血液在真皮层中进行微循环,因此当药物到达皮肤的下边界时,会被微循环运动带走,并转移到身体的其他部位。研究小组据此假设皮肤的下边界处,药物和促进剂的浓度为零,因此在这里增加了一个排放口边界条件。

分析药物的扩散过程

Veryst 工程公司的研究小组对他们的模型进行了测试,进而研究了透皮给药贴片在下列三种情况下的表现:

  1. 当贴片中没有渗透促进剂
  2. 当吸收促进剂的初始浓度为 0.08 g/cm3
  3. 当吸收促进剂的初始浓度为 0.12 g/cm3

在上述所有情况中,药物的初始浓度为 0.06 g/cm3

 

二维 TDD 贴片模型中的药物扩散过程。动画由 Veryst 工程公司提供。

仿真结果表明,当渗透促进剂存在、特别是当其初始浓度较高时,药物通量会增加。下图显示了三种促进剂浓度下归一化的药物通量随时间的变化情况。

Normalized Drug Flux Plot 借助仿真设计高效的透皮给药贴片
图片显示了在三种吸收促进剂浓度水平下,皮肤中药物的归一化通量。图片由 Veryst 工程公司提供。

仿真结果与实验结果的比较

为了验证该模型,Veryst 工程公司的研究团队将仿真结果与此前的实验结果进行了对比。实验用药物芬太尼的浓度为 0.06 g/cm3,吸收促进剂——焦谷胺酸月桂醇的初始浓度为 0.12 g/cm3

Veryst 的模型可计算 TDD 贴片的最大通量值,并能解释最大通量值与促进剂浓度之间的关系。然而模型尚不能解释在实验中发现的通量的宽峰和快速衰减现象。另外,仿真也无法准确地预测药物通量在较长时间段内的变化。

permeation enhancer concentrations plot 借助仿真设计高效的透皮给药贴片
图片比较了不同渗透促进剂浓度下的仿真结果和实验结果。图片由 Veryst 公司提供。

Veryst 的工程师推测出了几个可能导致结果差异的因素。例如,菲克扩散模型并不适用于表征长时间的药物扩散过程。此外,药物扩散随促进剂浓度的增加而呈现线性增加,这样的假设或许过于简单,不能准确地描述药物扩散过程,因为扩散过程还会受时间的影响,这意味着在较长时间内呈线性增加是不准确的。

同时还需要对皮肤底层的边界条件等其他的模型组成部分进行进一步的研究。由于促进剂在皮肤中的溶解度欠佳,因此给促进剂设置排放口边界条件也许并不是一种恰当的方式。另一方面,团队可以假定皮肤的底部边界上的促进剂通量为零。“零通量”边界条件会增加皮肤中促进剂的浓度,进而提高药物的通量。上述两种边界条件都不是描述底部边界的正确方法,真正有效的方法介于两者之间。

另一个需要深入研究的因素是皮肤和贴片的水化现象。实验中的皮肤样品被完全水化了。当贴片覆盖在皮肤上后,贴片的水化程度也会增加。这时贴片开始膨胀,致使药物和促进剂的浓度发生改变。模型则没有描述水化作用带来的影响。

模拟 TDD 贴片的后续步骤

Veryst 工程公司研究团队设计的模型表明,在 COMSOL Multiphysics 中模拟 TDD 贴片是可行的。研究小组的成员表示,借助 COMSOL 软件,他们可以轻松自如地在模型中描述一系列特性和现象,例如通量连续性、药物和促进剂的分离,以及药物扩散系数与促进剂浓度的耦合效应。

为了准确地表征扩散过程,研究人员还需进行进一步的研究,以获取适当边界条件和包括水化在内的修正因子。

在完成了 TDD 贴片模型的创建和优化工作后,研究人员便可以着手进行后续的研究工作:例如,可以将 TDD 贴片模型与其他类型的物理场相互耦合、在贴片模型中引入传热现象,以及分析热量对药物扩散过程的影响。

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