糖尿病管理的电化学建模

Edmund Dickinson 2014年 8月 14日

对于糖尿病这一全球性杀手,目前还没有有效治愈手段:据世界卫生组织估计,全世界范围内有 3.5 亿的糖尿病患者,年平均死亡率在 1% 左右。幸运的是,现代医学使糖尿病患者能够管理自身的葡萄糖水平和摄入量,因此在许多国家糖尿病的威胁已大为降低。多数糖尿病患者必须全天候监测他们的葡萄糖水平,这就需要有精确的方法来测量血液中的葡萄糖浓度。对于现代传感器的设计而言,电化学方法是一个很好的选择。

葡萄糖传感器的工作原理

糖尿病管理需要每天多次提取患者的血液,这不仅是一次不愉快的体验,还会给患者的身体造成伤害。对电分析的持续研究帮助提升了葡萄糖浓度测量技术的效率和精度,同时还减少了所需的血液量。随着这些方法的不断改进,糖尿病管理带给患者的不适感将有望减轻。

糖尿病管理的血糖检测技术。
“血糖测试” 图片为 David-i98 自行拍摄,并通过Wikipedia 分享。

用于葡萄糖传感的电化学方法基于葡萄糖氧化酶 (GOx),这是一种生物酶,能将葡萄糖分子氧化为葡萄糖酸。从本质上来讲,上述葡萄糖分子的氧化由生物氧化剂完成,比如辅酶 FAD+(该辅酶实际上是一种催化剂,因为在溶解氧的作用下又会被氧化,回到其初始状态)。

在电化学电池中,氧化可以改为发生在电极表面,释放的电子进入电路中,并可作为电流进行测量。对于一个构建良好的传感器而言,电流和与酶发生反应的葡萄糖的量成正比,也就是说,与葡萄糖的当前浓度成正比。这一概念来源于美国医学家 Leland Clark 的开拓性研究。

因为生物性 GOx 酶的特殊性,即使在像血液这样包含大量化学组分的混合物中,传感器也可以只测量其中的葡萄糖浓度。最终,使用氧化还原介质进一步完善了该项技术,因为氧化还原介质的反应效率要高于氧气,这提高了测量结果的精度,并且可以实现无扰测量。

为什么要使用仿真软件来模拟葡萄糖传感器?

世界上有多家公司为患者生产糖尿病传感器。目前的产品开发已经从概念证明阶段发展到制造最先进产品的努力中,即,综合成本和制造等限制因素来开发出一款最理想的葡萄糖传感器。

尽管电化学葡萄糖传感器的原理很简单,但是它的实现却很复杂。因为该传感器必须在一定的条件范围内工作,要保证样品中葡萄糖的浓度始终与待测电流直接相关,我们需要非常巧妙的设计。实际困难可能包括血液中氧气浓度的变化,反应行为与血液中葡萄糖类似的其他化学物质的存在,以及因为来自人体血液的温度不同而导致的传感器温度变化等。所有这些因素都会影响传感器中电流的测量。

COMSOL Multiphysics 是解决真实世界中二维与三维电分析问题的理想工具。为什么?因为它能够轻松耦合电化学与其他物理效应的模型,比如传热和传质。更重要的是,COMSOL 支持自定义变量和方程,这意味着可以详细描述非标准或复杂现象,比如能向模型中加入酶动力学。通常,理论模型的开发可通过对电化学体系行为的实验验证来实现。所以,数值建模方法必须非常灵活。

葡萄糖传感器的一个示例

您可以在 COMSOL Multiphysics 案例库中找到关于葡萄糖传感器的简单模型。这个模型模拟了使用“叉指式电极”的传感器,传感器单元中阳极和阴极以“手指”型分开,并互相平行排列,从而最大化了体系的电流密度和敏感性。因为“指头”的长度通常要大于其宽度,所以可以忽略其长度,并将相关问题简化为二维周期性单元。

上述模型包含了葡萄糖和氧化还原介质通过扩散进行的质量传递,以及这些物质进出体系的通量。此外,模型中还利用自定义的 Michaelis-Menten 动力学速率定律描述了发生在氧化还原介质和葡萄糖之间的酶催化反应(我的同事 Eyal Spier 之前发表的博客“Enzyme Kinetics, Michaelis-Menten Mechanism”中曾进行过解释)。

下图显示了当向传感器中引入稳态电流时,亚铁氰化物还原产物的浓度。

血糖传感器的分析模型。

在底部中心位置的阳极(工作电极)处,亚铁氰化物被氧化产生铁氰化物,所以前者的浓度在此处下降。在电池底部左右角的阴极处(对电极),会重新产生还原反应亚铁氰化物,并在“氧化还原循环”中向工作电极进行扩散,这将产生很高的电流密度。

下图中,您可以看到一个工作中的传感器上葡萄糖浓度与电流的关系曲线(线),这说明了在研究的葡萄糖浓度范围内,理想传感器的响应是线性的。

描述了血糖浓度的绘图。

然而,也不难打破传感器的理想状态(绿线)。这条曲线假设酶氧化葡萄糖的速度只有前者的十分之一,在模型中通过减小 vmax 系数来改变酶催化动力学。一旦这样做,那么在相同的浓度范围之内,线性响应就将失效。这个结果说明了精准设计的重要性,它可以保证葡萄糖传感器中测得的电流能够真实地反应当前浓度。您也可以在本模型中尝试您所关心的变化因素,查看其它效应的影响。
小贴士:查看案例库中的葡萄糖传感器模型。


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